Menopausa e Vitamina D

Negli ultimi anni è emerso un nuovo interesse per una vitamina molto antica, la vitamina D. Anche se il suo ruolo nella salute dello scheletro è stato a lungo riconosciuto, solo recentemente ci siamo resi conto che questa vitamina svolge un ruolo onnipresente nella funzione essenzialmente di tutti i principali sistemi organici. Inoltre, ci sono prove che le manifestazioni cliniche di uno stato di carenza di vitamina D possono anche variare nel corso della vita, così come la vulnerabilità allo stato di carenza. Questo è particolarmente evidente per le donne. Nelle donne in premenopausa, le manifestazioni primarie della carenza di vitamina D sono l’osteoporosi e un aumento del rischio di cancro al seno e al colon. Nelle donne in postmenopausa si verifica un ulteriore aumento nell’espressione di questi tumori maligni e nella perdita ossea. Inoltre, la debolezza muscolare, l’instabilità posturale, le fratture osteoporotiche, il deterioramento cognitivo, la depressione e, in ultima analisi, la sindrome della fragilità diventano espressioni dello stato di carenza.

Questo articolo esaminerà le prove emergenti per il ruolo della vitamina D in queste diverse condizioni, e affronterà i dati emergenti riguardanti i requisiti per la vitamina D in tutta la transizione della menopausa e nell’invecchiamento della donna in post-menopausa.

Metabolismo e regolazione della vitamina D

Per capire perché la vitamina D svolge un ruolo importante nella salute delle donne, è necessario comprendere gli effetti dell’età e della menopausa sul metabolismo e sul meccanismo d’azione della vitamina. La vitamina D “proormone” esiste in due forme: la fonte vegetale (ergocalciferolo [vitamina D2]) e la fonte animale (colecalciferolo [vitamina D3]). Le vitamine D2 e D3 sono ingerite dalla dieta; tuttavia, la fonte principale di vitamina D è la vitamina D3 sintetizzata nella pelle in seguito all’esposizione ai raggi ultravioletti-B (UVB). La vitamina D viene poi idrossilata nel fegato a 25 idrossivitamina D (25(OH)D). Questo metabolita è ulteriormente idrossilato a 1,25-idrossitamina D (1,25(OH)2D), la forma biologicamente attiva della vitamina, dall’enzima 1-idrossilasi, che si trova nel rene. L’attività di questo enzima e la produzione di 1,25(OH)2D sono regolati in un ciclo di feedback positivo dall’ormone paratiroideo (PTH) per mantenere costanti i livelli sierocalcici.la 1-idrossilasi è stata anche identificata in tessuti bersaglio multipli, suggerendo una funzione autocrina o paracrina in questi tessuti. Come altri ormoni steroidei, il 1,25 (OH) 2D si lega ad una proteina del recettore nucleare, il recettore della vitamina D (VDR), per esercitare la maggior parte delle azioni biologiche dell’ormone. La proteina VDR è ampiamente distribuita in tutto il corpo, coerente con le azioni di questo ormone su più tessuti.

Poiché la fonte principale di vitamina D è, per la maggior parte delle popolazioni, la sintesi cutanea della vitamina D3, i fattori che limitano l’esposizione alla luce del sole e l’intensità determinano la prevalenza della carenza di vitamina D. Con l’aumentare delle distanze dall’equatore, l’intensità della luce solare diminuisce; in gran parte degli Stati Uniti la pelle è in grado di generare quantità significative di vitamina D solo durante i mesi estivi tra le ore 10:00 e le 16:00. Questa vitamina D è immagazzinata dalla proteina legante della vitamina D in circolazione che viene rilasciata durante i mesi invernali. Per molte donne queste riserve sono inadeguate a mantenere la salute scheletrica e mentale, come dimostra la perdita di densità minerale ossea e la comparsa di disturbi affettivi stagionali durante l’inverno.

L’esposizione alla luce del sole è limitata dall’abbigliamento e dagli schermi solari. Anche lo stile di vita svolge un ruolo sempre più importante nell’esposizione alla luce del sole, poiché un numero sempre maggiore di donne si unisce alla forza lavoro. In uno studio condotto su giovani professionisti della salute, il 32% è risultato essere carente di vitamina D.1 La pigmentazione cutanea più scura riduce la sintesi cutanea della vitamina D3;2 di conseguenza, gli afroamericani e gli asiatici dalla pelle scura sono a maggior rischio di carenza di vitamina D, in particolare alle latitudini più settentrionali.

L’invecchiamento influisce su più fasi del metabolismo della vitamina D, a cominciare dalla ridotta efficienza della sintesi della vitamina dovuta all’invecchiamento della pelle in seguito all’esposizione ai raggi UVB.3 Di conseguenza, l’adulto più anziano richiede circa 3 volte la durata dell’esposizione dell’adulto più giovane per generare la stessa quantità di vitamina D. Gli anziani istituzionalizzati e fragili sono quindi particolarmente vulnerabili allo stato di carenza, con una prevalenza che si avvicina al 90% a causa della loro limitata esposizione alla luce solare. Farmaci, come la fenitoina (Dilantin) e altri anticonvulsivanti che inducono epatica e idrossilasi del citocromo renale, può esaurire i depositi di vitamina D attraverso l’aumento del metabolismo della vitamina ai metaboliti inattivi. Così, la politerapia negli anziani diventa un fattore di rischio per lo stato di carenza. Un altro fattore è la perdita di massa renale.

L’attività della 1-idrossilasi e la ridotta produzione renale di 1,25(OH)2D.4 Infine, anche la risposta dell’organo finale a 1,25(OH)2D è compromessa negli anziani. La risultante vitaminaDresistenza può essere attribuita ad una diminuzione dell’attività e del numero a causa degli effetti dell’età, del calo dei livelli di estrogeni e della diminuzione della funzione renale. La menopausa rappresenta una transizione importante nel fabbisogno di vitamina D a causa della dipendenza del VDR dagli estrogeni. L’aumento del fabbisogno di calcio nella transizione della menopausa riflette la perdita di VDR e l’aumento del fabbisogno di vitamina D. Sono stati riconosciuti molteplici polimorfismi della proteina VDR, che possono anche aumentare il fabbisogno di vitamina D.

Meccanismi di azione
In laboratorio, 1,25(OH)2D ha effetti anti-proliferativi su vari tipi di cellule maligne, tra cui il seno, la prostata, il colon e le cellule leucemiche. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza e dei tassi di mortalità per diverse forme di tumori comuni (per esempio, il colon, il seno e la prostata) in aree geografiche associate ad alti livelli di esposizione alla luce UVB o in popolazioni integrate con vitamina D.. Il sistema immunitario è un altro esempio degli effetti di 1,25(OH)2D sulla funzione cellulare e sulla differenziazione. Sia negli studi in vitro che in quelli clinici,11,12 1,25(OH)2D ha inibito la produzione di interleuchina-1 (IL-1), IL-6, e il fattore di necrosi tumorale – alfa in modo dose-dipendente, e ha anche soppresso la proteina C reattiva. L’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali, che sono esempi classici di disregolazione del sistema immunitario, sono state associate a bassi livelli di 25(OH)D. Nell’ultimo decennio si è registrata una crescente consapevolezza del ruolo dell’infiammazione nella patogenesi delle malattie vascolari, e i dati epidemiologici sostengono l’associazione della carenza di vitamina D con le malattie cardiovascolari (CVD). I polimorfismi VDR sono associati ad una maggiore incidenza di CVD. Gli effetti della vitamina D sul sistema cardiovascolare sono probabilmente multifattoriali. Oltre agli effetti diretti sulle citochine infiammatorie e sull’endotelio vascolare, la carenza di vitamina D è associata alla compromissione della funzione delle cellule B del pancreas, alla resistenza all’insulina e al diabete. Anche l’ipertensione è legata alla carenza di vitamina D, ed è stato dimostrato che il completamento della vitamina D riduce la pressione sanguigna, un effetto che può, in parte, essere mediato dagli effetti della vitamina D sul sistema reninangiotensinico. Anche l’obesità, un importante fattore di rischio per i CVD e la sindrome metabolica, è associata alla carenza di vitamina D.

Un altro meccanismo per cui la carenza di vitamina D può portare alla CVD è l’iperparatiroidismo secondario associato allo stato di carenza. Livelli elevati di PTH hanno effetti multipli e indipendenti sul sistema cardiovascolare.20 L’iperparatiroidismo è anche associato alla disfunzione vasodilatatoria endoteliale che viene invertita dalla paratiroidectomia. Questi effetti sul sistema cardiovascolare possono anche essere dovuti all’aumento della produzione di IL-6 da parte del PTH. L’iperparatiroidismo secondario è un predittore indipendente di mortalità e, nei pazienti in emodialisi cronica, la somministrazione di vitamina D per trattare l’iperparatiroidismo fornisce un significativo beneficio in termini di sopravvivenza.

Effetti sul cancro al seno e al colon

I tumori del seno e del colon sono le principali cause di mortalità nelle donne in pre-menopausa e nelle prime fasi della menopausa.  In uno studio caso-controllo nidificante dei partecipanti alla Women’s Health Initiative (WHI), le donne nel quartile più basso del siero di base 25(OH)D avevano un rischio di cancro colorettale 2,5 volte superiore a quello delle donne nel quartile più alto (>23 ng/ml). La tendenza alla riduzione del rischio con l’aumento dei livelli di 25(OH)D era significativa, senza alcuna evidenza di un effetto soglia.Pertanto, livelli >32 ng/ml possono essere stati associati a una riduzione del rischio ancora maggiore. Gli studi osservazionali mostrano anche un’associazione inversa con l’aumento della densità del seno, un fattore di rischio per il cancro al seno; solo di recente gli studi di intervento hanno stabilito la causalità di questa associazione. Lo studio clinico del WHI non è riuscito a dimostrare una riduzione del rischio con una dose di 400 unità internazionali (UI) di vitamina D3. Tuttavia, in uno studio randomizzato controllato con placebo che ha coinvolto più di 1.000 donne in postmenopausa, Lappe e colleghi hanno dimostrato una riduzione del 77% dell’incidenza del cancro negli ultimi 3 anni dello studio di 4 anni, utilizzando 1.100 UI di vitamina D3 in combinazione con una dieta contenente 1.400 – 1.500 mg di calcio. I livelli sierici medi di 25(OH)D raggiunti sono stati di 38,4 ng/ml. La riduzione dell’incidenza del cancro non ha raggiunto la significatività statistica con la sola integrazione di calcio (rispetto al placebo). Anche lo stato della vitamina D durante il trattamento può influenzare favorevolmente la sopravvivenza al cancro. Si tratta di un’area che richiede molta più ricerca.

Effetti sulle sindromi e sulla fragilità post-menopausa

Prenderemo in considerazione l’evidenza che le sindromi postmenopausali di osteoporosi, debolezza muscolare, cadute, fratture osteoporotiche, depressione, deficit cognitivo e demenza possono essere una conseguenza dello stato di carenza di vitamina D. Anche se riconosciamo che molteplici fattori probabilmente contribuiscono a ciascuna di queste sindromi, la carenza di vitamina D, a causa della sua prevalenza nelle donne in postmenopausa e negli anziani, può essere uno dei principali determinanti di queste sindromi.apprezzare il ruolo della carenza di vitamina D in queste sindromi può fornire una modalità semplice ed economica per il trattamento e la prevenzione di queste condizioni, che sono anche associati con la fragilità.

Osteoporosi e fratture osteoporotiche. La sindrome più ben documentata associata alla carenza di vitamina D è l’osteoporosi e le fratture osteoporotiche. La vitamina D è stata a lungo riconosciuta come un fattore critico nel mantenimento del normale metabolismo e del ricambio osseo, sia il riassorbimento che le fasi di formazione del ciclo di rimodellamento osseo sono stimolate da 1,25(OH)2D. La mineralizzazione ossea è facilitata dagli effetti di 1,25(OH)2D nello stimolare il trasporto intestinale attivo di calcio e fosforo. Una grave carenza provoca la mancata mineralizzazione della matrice ossea, con conseguente osteomalacia, mentre una lieve carenza o insufficienza provoca la perdita di massa ossea e l’osteoporosi. Quest’ultima è associata ad un iperparatiroidismo secondario che aumenta il rimodellamento osseo, la perdita ossea e i danni strutturali (come l’assottigliamento corticale e la porosità), che caratterizzano lo stato osteoporotico e l’aumento del rischio di fratture osteoporotiche. L’integrazione con vitamina D rallenta il tasso di perdita ossea e aumenta la densità minerale ossea. Studi clinici in adulti anziani hanno dimostrato che l’integrazione di vitamina D riduce il rischio di fratture osteoporotiche, con dosi che vanno da 700-800 UI/giorno. Altri due studi clinici in adulti anziani non sono riusciti a dimostrare una riduzione delle fratture utilizzando 400 UI/giorno di vitamina D.

Debolezza muscolare. Fin dalle prime descrizioni del rachitismo da carenza di vitamina D, la debolezza muscolare prossimale è stata una caratteristica importante di questo disturbo. Nei modelli animali sperimentali la vitamina D ricostituisce la forza della contrazione e inverte la degradazione accelerata della proteina che caratterizza lo stato di carenza. Studi clinici dimostrano che la forza muscolare è migliorata con l’integrazione di vitamina D. VitaminDrepletion con un’adeguata integrazione di calcio porta alla soppressione dell’iperparatiroidismo secondario. Quest’ultimo ha un effetto indipendente sulla funzione e sulla struttura muscolare.In una popolazione di uomini e donne di età superiore ai 65 anni, livelli elevati di PTH e bassi livelli di 25(OH)D sono stati associati allo spreco muscolare, definito come una diminuzione della forza di presa e una diminuzione della massa muscolare.Inoltre, la correzione chirurgica dell’iperparatiroidismo primario ripristina la forza muscolare compromessa evidente prima dell’intervento. In sintesi, sebbene la vitamina D abbia effetti diretti sulla funzione muscolare, vi sono prove che la soppressione dell’iperparatiroidismo secondario può essere fondamentale per il ripristino della muscolatura.

Completamento della vitamina D con un’adeguata integrazione di calcio
si traduce nella soppressione dell’iperparatiroidismo secondario.

Il completamento della vitamina D deve essere accompagnato da un adeguato apporto di calcio.

Cadute. Ci sono ora prove convincenti che la terapia con vitamina D, se combinata con un adeguato apporto di calcio, può ridurre drasticamente l’incidenza di cadute in anziani fragili. In una popolazione di case di cura, le cadute sono state ridotte del 49% con la somministrazione di 800 UI/giorno di vitamina D più 1.200 mg di calcio/giorno.La riduzione delle cadute è stata evidente dopo soli 3 mesi di trattamento.quando la vitamina D è stata somministrata da sola, solo chi ha assunto una quantità di calcio superiore a 500 mg/giorno ha registrato una riduzione delle cadute. Come per le fratture osteoporotiche, uno studio clinico con 400 UI/giorno di vitamina D non è riuscito a ridurre le cadute.L’apparente dipendenza dell’effetto sul calcio suggerisce che l’effetto della vitamina D può essere mediato attraverso la riduzione dell’iperparatiroidismo secondario. Infatti, in uno studio prospettico condotto su residenti di case di cura,44 i livelli sierici di PTH erano un predittore di cadute indipendenti dai livelli sierici di 25(OH)D. Così, i meccanismi con cui la vitamina D riduce le cadute includono effetti diretti della vitamina D e/o del PTH sulla funzione muscolare.

Nonostante il miglioramento dell’equilibrio e la riduzione dell’incidenza delle cadute dopo il trattamento con la vitamina D, non tutti gli studi sono stati in grado di dimostrare un miglioramento della forza muscolare, per cui la vitamina D può agire sul controllo posturale attraverso altri meccanismi. Il determinante dominante della stabilità posturale negli adulti anziani sembra essere la velocità con cui il sistema nervoso centrale elabora gli input sensoriali e genera una risposta muscoloscheletrica appropriata e tempestiva. Dhesi e colleghi notano un’associazione tra lo stato della vitamina D e le misure psicometriche della velocità di elaborazione centrale in una popolazione di soggetti anziani con una storia di cadute recenti. Un’altra manifestazione della ridotta velocità di elaborazione centrale è un aumento dell’ondeggiamento del corpo. In uno studio clinico di 8 settimane che ha coinvolto 148 donne anziane, 800 UI di vitamina D e 1.200 mg di calcio al giorno hanno portato a una diminuzione dell’ondeggiamento del corpo senza cambiamenti nella forza muscolare. Dopo la menopausa si osserva un aumento dell’ondeggiamento del corpo che può essere invertito o impedito dalla terapia ormonale.48 Sebbene gli estrogeni abbiano effetti diretti sul cervello, i loro effetti sull’ondeggiamento del corpo e sulla stabilità posturale possono anche essere mediati, in parte, attraverso l’attivazione del VDR. Così, la vitamina D può prevenire le cadute migliorando il controllo posturale, così come altri aspetti della funzione del sistema nervoso centrale.

Fratture osteoporotiche. Fratture osteoporotiche, in particolare le fratture non vertebrali, sono associate a cadute. Le persone con bassa massa ossea hanno più probabilità di cadere, e di avere alterato l’equilibrio e la forza muscolare, e demenza di tipo Alzheimer. Così, bassa massa ossea e fratture osteoporotiche sembrano essere marcatori di un disturbo sottostante caratterizzato da debolezza muscolare, instabilità posturale e cambiamenti neurodegenerativi all’interno del sistema nervoso centrale.la carenza di vitaminaD fornisce una base fisiologica unificante per queste sindromi comuni associati a bassa massa ossea. Questo concetto ha importanti implicazioni nel nostro approccio alla gestione e alla prevenzione delle fratture osteoporotiche.sebbene gli agenti anti-riassorbenti ossei, come i bifosfonati, diminuiscano le fratture vertebrali, la loro efficacia nella prevenzione delle fratture non vertebrali è relativamente limitata. Oltre l’80% delle fratture osteoporotiche (fratture a basso trauma) si verificano in donne senza osteoporosi. In questa popolazione, i bifosfonati dovrebbero essere inefficaci. Anche il miglioramento della resistenza ossea negli anziani (oltre gli 80 anni) è relativamente inefficace nella prevenzione delle fratture dell’anca , mentre il trattamento con vitamina D riduce le fratture dell’anca del 50% in questa popolazione anziana.

Sistema nervoso centrale (deficit cognitivo e demenza). È noto da tempo che il VDR, e più recentemente la 1-idrossilasi, sono localizzati per selezionare le regioni del cervello umano, suggerendo che la vitamina può modulare le funzioni cerebrali. Infatti, vi sono ora ampie prove che la vitamina D è un ormone neuroattivo con effetti sia neurotropici che neuroprotettivi, recentemente rivisto da Kiraly e colleghi.Infine, la vitamina D può modulare la funzione neuronale stimolando la sintesi di alcuni neurotrasmettitori – acetilcolina, per esempio.

Quali sono le prove che questi effetti della fisiologia cerebrale di vitamina D hanno correlazioni cliniche identificabili? In primo luogo, alcuni disturbi neurologici e psichiatrici sono stati associati allo stato di carenza. Ad esempio, vi è una maggiore prevalenza della sclerosi multipla e del morbo di Parkinson alle latitudini settentrionali rispetto alle latitudini più equatoriali. Più recentemente, anche un basso apporto di vitamina D è stato collegato alla sclerosi multipla.A metà degli anni ’90, Kipen e colleghi e Sato hanno anche descritto l’associazione della carenza di vitamina D e dell’osteoporosi sia con il morbo di Parkinson che con il morbo di Alzheimer. Nel 2006, la carenza di vitamina D è stata associata a deficit cognitivo. Il meccanismo per cui la vitamina D può migliorare la progressione di questi disturbi neurodegenerativi può, ancora una volta, si riferiscono ai potenti effetti immunoregolatori della vitamina, in quanto le citochine infiammatorie sono state implicate nella patogenesi di questi disturbi.

Un altro importante effetto della vitamina D sulle funzioni cerebrali può essere il suo effetto sulla vascolarizzazione cerebrale. Come osservato in precedenza, la carenza di vitamina D può avere molteplici effetti negativi sulla circolazione cerebrale, compresa l’induzione di citochine infiammatorie. Si ritiene che la lesione ischemica cerebrale associata a questi cambiamenti sia la causa prossimale di instabilità posturale, andatura compromessa, cadute, deterioramento cognitivo, demenza e depressione osservate negli adulti più anziani. Come per gli effetti della carenza di vitamina D su altri sistemi, il PTH può avere un effetto indipendente sulle funzioni cerebrali e sulla circolazione cerebrale.

Gli effetti della vitamina D non sono stati studiati in dettaglio. Il disturbo affettivo stagionale è stato collegato a bassi livelli di vitamina D in inverno, e il trattamento con la vitamina D ha dimostrato di migliorare l’umore in questi individui.In un altro studio su soggetti sani, l’integrazione di vitamina D ha portato a un significativo miglioramento dell’umore durante i mesi invernali.

Frailty.c’è un crescente consenso sul fatto che la fragilità è una sindrome biologica che comporta un deterioramento multisistemico e una ridotta riserva fisiologica.indicatori empirici della sindrome della fragilità sono lo spreco muscolare, la debolezza muscolare, la facilità di affaticamento, l’andatura lenta e la diminuzione dell’attività fisica. Altri includono una ridotta funzione cognitiva e psicologica.Dato gli effetti della carenza di vitamina D sulle suddette sindromi associate alle donne in postmenopausa, non sorprende che la carenza di vitamina D sia stata recentemente associata ad un rischio maggiore di 2 volte maggiore di fragilità.70 Anche se diversi fattori possono contribuire all’aumento dell’espressione di queste citochine, la carenza di vitamina D può essere un candidato relativamente comune negli anziani.la carenza/resistenza di vitamina D fornisce quindi una causa plausibile per la sindrome della fragilità a causa dei suoi effetti sulla funzione muscolare e cerebrale e la sua modulazione delle citochine infiammatorie. Le indagini sono urgentemente necessarie per stabilire se un’adeguata integrazione di vitamina D può prevenire e invertire questa sindrome.

Valutazione
La valutazione di una carenza di vitamina D si basa sulla misurazione dei livelli sierici di 25(OH)D a causa della sua lunga emivita.il metabolita attivo, 1,25(OH)2D, non dovrebbe essere usato a questo scopo perché i livelli diminuiscono solo in gravi carenze e possono non riflettere i livelli nei tessuti bersaglio dove viene generato. A causa della crescente incidenza della resistenza alla vitamina D con l’età, sono necessari livelli circolanti più alti di 25(OH)D per guidare la risposta del tessuto. Di conseguenza, l’intervallo normale di 25(OH)D dipende dall’età. La resistenza si rifletterebbe anche in un aumento dei livelli di PTH a causa del ciclo di feedback negativo che coinvolge i paratiroidi; quindi, la misurazione del PTH diventa una valutazione più affidabile dello stato della vitamina D rispetto a 25(OH)Dalone negli adulti più anziani. In giovani adulti sani, il limite superiore della normalità per il PTH è di circa 42-46 pg/ml.  Il range normale per le donne in menopausa è stato recentemente rivisto verso l’alto fino a 30-100 ng/ml, sulla base dei livelli necessari per prevenire l’osteoporosi.

Raccomandazioni per lo screening e il trattamento
L’alta prevalenza e le implicazioni dello stato di carenza rispetto alle comuni sindromi postmenopausali sottolineano la necessità che tutte le donne siano sottoposte a screening di routine per lo stato della vitamina D, misurando i livelli sierici sia di 25(OH)D che di PTH. Poiché la vitamina D può ridurre il cancro al seno e al colon di quasi l’80%, lo screening dovrebbe far parte della visita annuale di mammografia. Il trattamento dovrebbe essere finalizzato al raggiungimento di un livello di 25(OH)D al quale non si verifichino ulteriori soppressioni di PTHoccurs o di un PTH inferiore a 42 pg/ml. Questo di solito si ottiene negli adulti più anziani a concentrazioni di 25(OH)D di 30-40 ng/ml.

Il fabbisogno di vitamina D negli adulti sani è stimato in 3.000-5.000 UI al giorno,la maggior parte dei quali deriva dall’esposizione alla luce del sole. Pertanto, anche le donne che lavorano (con un’esposizione limitata alla luce del sole) avranno bisogno di un’integrazione. In una popolazione rurale di donne in postmenopausa, con un’età media di 67 anni, è stato stimato che sarebbero necessarie 2.000 UI/giorno di vitamina D3 supplementare per raggiungere livelli di 25(OH)D di 32 ng/ml nel 97,5% di queste donne (criteri per la diaria raccomandata). Nel caso di supplementi dietetici a domicilio e istituzionalizzati, sarebbero necessari 3.000-5.000 UI/giorno. Analisi recenti suggeriscono che il livello di assunzione superiore sicuro e tollerabile per la vitamina D dovrebbe essere rivisto verso l’alto, passando dalle attuali 2.000 UI a 10.000 UI.76 Gli anziani, gli obesi e i pazienti con insufficienza renale richiederanno dosi superiori a 5.000 UI/giorno – e anche 10.000 UI/giorno – a causa della resistenza alla vitamina D. In questi pazienti,

Ultimo aggiornamento 2021-05-15 / Link di affiliazione / Immagini da Amazon Product Advertising API